Karrierjének elindulása Nicolas Cage nevéhez fűződik, akivel Los Angelesben ismerkedett meg a 80-as évek elején. Az akkor még szintén ismeretlen színész ajánlotta be a Rémálom az Elm utcában című, ma már klasszikus horrorfilmbe. A szakasz című Oscar-díjas filmben is játszik egy kisebb szerepet. Ügynöke rábeszélésére nehezen ugyan, de elfogadta a 21 Jump Street című sorozat egyik főszerepét. A bűnügyi dráma-sorozatban 3 évig szerepelt, pedig nem tervezte tovább egy évnél a tévés karrierjét. Ezáltal vált tinibálvánnyá. A filmes áttörést azonban az 1990-es Ollókezű Edward hozta meg számára Tim Burton rendezésében. Burtonnel azóta további öt közös filmjük is volt: az Ed Wood, Az Álmosvölgy legendája, a Charlie és a csokigyár és A halott menyasszony (amelyben Depp az egyik bábszereplő hangját kölcsönözte), valamint a Sweeney Todd, a Fleet Street démoni borbélya. A Monty Pythonos Terry Giliammel is dolgozott együtt a Félelem és reszketés Las Vegasban című filmben. A közönség kedvencévé Jack Sparrow kapitány szerepe avatta A Karib-tenger kalózai-filmekben. Ezért 2004-ben Oscar-díjra jelölték. Továbbá kapott egy jelölést az Én, Pán Péter című drámában alakított szerepéért. Jelölték a Brit Filmakadémia díjára (BAFTA-díj) is ugyanezért a két filmért. A Golden Globe-díjátadón összesen hétszer vehetett részt, mint jelölt (sorrendben: Ollókezű Edward, Benny és Joon, Ed Wood, A Karib-tenger kalózai: A Fekete Gyöngy átka, Én, Pán Péter, Charlie és a csokigyár, A Karib-tenger kalózai: Holtak kincse). 2004-ben megkapta a Screen Actors Guild Awardot A Karib-tenger kalózai: A Fekete Gyöngy átka című filmért. A francia filmszakma elismeréseképpen Cézár-díjat kapott 1999-ben. 2008-ban megkapta a Golden-globe díjat a Sweeney Todd, a Fleet Street démoni borbélya című Tim Burton rendezte musicalért. Ugyanezért a szerepért jelölték Oscar-díjra 2008-ban a legjobb férfi főszereplő kategóriában.